据史学界普遍认为，明朝末年发生的鼠疫席卷了华北地区，成为压倒明朝的最后一根稻草。尤其是上海交通大学历史学系教授曹树基与李宇尚提出“老鼠亡明”的观点，更加深入人心，被越来越多的人所接受。
据史料记载，明朝末年旱灾频发，仅万历期间就发生过三次大旱灾，每一次都引发过鼠疫，崇祯十四年的那场大旱，更是历时四年之久。
旱灾造成的直接结果是出现大量逃荒的难民，人没吃的，老鼠也没吃的，也要逃荒保命，随着难民到处迁徙，寄生在老鼠身上的鼠疫杆菌，就这样传给了难民，传播到了更广阔的区域。
1644年明末形势
有人曾目睹过这样一幅骇人的景象：崇祯十四年夏天，在内陆地区突然出现大群大群的老鼠，它们互相咬着对方的尾巴，视死如归地渡过大江大河，进入安徽河南河北等地。
大旱加上寒冷(随着万历四十六年广东的一场大雪，明朝遭遇了一个“小冰河期”)，粮食减产非常严重，饿得难受的灾民先是挖老鼠洞穴中的粮食来吃，接着又吃老鼠的尸体，终于导致鼠疫大暴发。
恐怖的景象首先是从山西开始的——“万历八年，大同瘟疫大作，十室九病，传染在接踵而亡，数口之家，一染此疫，阖门不起”。
大同首当其冲之后，疫情很快扩散至山西全境，接着向周边省份传播，崇祯十年传到了陕西米脂，也就是李自成的家乡。
鼠疫给米脂带来的惨景，并不亚于大同，病者先是腋下和大腿间生一个硬包，然后吐血而死，服药无效，亲友们即使有活着的，也不敢问吊，有人一家死绝，无人收葬。
崇祯皇帝，朱由检(1611年—1644年)
据《明史》记载，崇祯十四年，鼠疫传到北京大名府。
那年春天开始，大名府就没下过一滴雨，地里的麦苗被蝗虫吃光，加上鼠疫大行，饿死人无数。
督催漕运的户部给事中左懋第心急如焚，在途中给朝廷上疏说，他从静海抵山东临清，见人民饿死者三成，因瘟疫而死者三成，剩下的四成只好为盗，米价疯长，一石米竟然要二十四两银子，人死后马上就成了活人的食物。
当年七月，北京在劫难逃。
在北京，鼠疫引起的病症叫“疙瘩病”，人身上一旦出现一块隆起的肉就没救了，活不过一个时辰，北京人因此而死的达十分之四五。
这是夏秋两季的情景，到了春天情况更为严重，发病症状是呕血，一呕就死，有的一家数口全部死绝。
没多久，瘟疫又传到了天津，很多人早上染病晚上就死了，“排门逐户，无一保全”。
明末农民起义
崇祯十六年，疫情进一步加剧，北京及周边地区同时大爆发，“病者吐血如西瓜水立死”，北京城中每天死亡人数超过万人，运送棺材出城的队伍把城门都堵了，通州和昌平等郊区的疫情也大同小异——“见则死，至有灭门者”。
北京城死者当中不但有大批的小贩、雇工，还有大批士兵，甚至连叫花子都死得一个不剩。
朝廷不但未采取有效的防治措施，还变本加厉地增加赋税，各地民变便不可避免地爆发了，其中最著名的一支起义队伍，其领袖就是地球人都知道的李自成。
虽然早在崇祯二年，李自成就因其他原因参加了农民军，但他后来能够轻而易举地占领北京，不能不说那场鼠疫帮了他的大忙。
李自成的五十万大军，是于崇祯十七年四月十六开到北京城外的，那时的北京城，已经被鼠疫折磨了一年多，迎接他的，是早已元气大伤的一座“空”城。
李自成起义图
守卫京师的虽然有三大营的军队，但士兵因鼠疫死亡过多，已彻底失去野战能力，原有的近三万匹战马，还能骑乘的竟然不到一千匹，据守内外城墙十五万多个垛口的，是区区五万羸弱的士兵，平均一个士兵要守三个垛口。
这些士兵，都是大疫之下侥幸活下来的，“衣装狼狈，等于乞儿”，而且像是十天半月没吃饭的乞儿，虚弱得只能坐在地上，以至于用鞭子抽都抽不起来。
实际上，李自成的农民军虽然声势浩大，人数众多，但战斗力却不怎么样，多次被官军打得满世界乱跑，尤其是不久前的那场宁武关大战，李自成虽然最终赢了，却被守军周遇吉的区区数千人干掉七万多人，以至于李自成想打退堂鼓，“宁武虽破，死伤过多，自此达京师，大同、宣府、居庸关重兵数十万尽如宁武，吾辈岂有孑遗哉，不如还陕图后举”，若不是攻下宁武关后大同总兵姜瓖主动投降，恐怕他真的退回陕西老巢去了。
李自成(1606年9月22日—1645年5月17日)
如果不是这场鼠疫把北京整得这么惨，李自成能顺利拿下北京吗?
当时的北京守军，一是鼠疫导致数量急剧下降，从十万骤降至五万，战斗力更是无从谈起，二是军队腐败严重，军心涣散，以至于当官的不得不低声下气地求他们守城，仍然“逾五六日尚未集”，愿意守城的士兵，还不如三四千“勇敢”地走上城墙的太监。
然而，尽管北京守军到了如此狼狈的程度，李自成的五十万大军也是打了两天才把北京搞定。
他的军队之所以能够如此迅速地抵达北京，也是拜这场鼠疫所赐，若不是鼠疫间接地摧毁了明朝其他地方的防御系统，这支更多由各地灾民组成的“乌合之众”，恐怕连北京的边边都摸不到——正如李自成自己所说，假如大同、宣府、居庸关的明军也像宁武关守军那么能打，他的几十万大军，恐怕一个也剩不下!
北京倒是拿下了，李自成也如愿以偿地住进了紫禁城，然而短短数十天，他就于称帝的第二天退出了北京。
原因是他的军队也感染了鼠疫，本来就不怎么样的战斗力更是让人捉急，根本不是清军的对手，尽管后者的数量比他少得多。
闯王入京
那么问题来了，既然李自成的军队与清军有过“亲密接触”，为什么清军没有感染鼠疫?难道满人天生对鼠疫具有免疫力?当然不是这样。
这个问题，曾经一度困扰了学术界很久，后来还是欧洲人帮忙揭开了这个谜。
众所周知，早在十四世纪，欧洲就爆发了一场大鼠疫，导致两千五百多万人死亡，幸存者还留下了相关壁画和文字，后来人们对那些壁画和文字进行研究，发现那场鼠疫害死那么多人，却单单放过了骑兵。
他们由此得出结论：鼠疫是经老鼠身上的跳蚤传播的，而跳蚤讨厌马的气味，所以骑兵很难被鼠疫传染。
而当时的清军，也主要由骑兵组成，所以有人推测，清军之所以未被鼠疫传染，也是因为这个原因。