古老的中国曾经进行过许多对抗西方列强的战争，而并非仅有1840年的鸦片战争和1633年郑芝龙火烧荷兰舰队。实际上，距离鸦片战争整整300年前，即明朝嘉靖年间，爆发了一场针对葡萄牙殖民者的屯门海战，被认为是中国历史上真正的第一次对抗西方列强的战争。
明朝时期一般称呼那些西方来的海上贸易者为番夷，1493年(明弘治六年)，一批番夷侵扰广东东莞，东莞领兵千户袁光率兵围剿，战斗中中弹身亡，史籍中并没有记载这些番夷的国籍。
1508年(明正德3年)，葡萄牙国王"曼纽尔一世"命"塞克拉"率舰队从里斯本出发驶向东方，他的任务之一就是收集中国的情报。行至满剌加(今马来西亚马六甲)，因强盗行径遭到当地居民的痛击而不得不逃离。1511年8月，葡萄牙人阿方索·德·阿尔布克尔克率舰队侵占了满剌加，满剌加沦为西班牙的殖民地。
1517年6月，费尔南·佩雷兹·德·安德拉德率八艘海船护送葡萄牙使者佩雷斯前往中国，8月中旬抵达屯门。当他们再北上时，遭到明水师阻拦，但葡萄牙人持坚船利炮，强行进入珠江内河，到达广州怀远驿(今十八甫一带)。葡萄牙人谎称自己是伊斯兰教徒样，并宣称是向中国进贡的。两广总督陈金本已发现他们是佛朗机人，先是安排他们在怀远驿住下，后又以没有使节证明文件为由，安排他们到光孝寺学习中国礼仪，同时将此事上奏朝廷。
1518年(明正德13年)正月，朝廷答复，把佛朗机人带来的特产按市价折成银两，其余船只、人等立即返回。葡萄牙人没有按照明政府要求离开，而是退出广州，企图攻占南山半岛(今深圳南山区的一部分)，但由于明驻军太多未能得逞。然后他们退至“屯门岛”，安营扎寨，做更多的军事准备，并到处此烧杀掠夺。当地居民怨声载道，纷纷向官府告状，并要求迁移至别处躲避佛朗机人的欺凌。
葡萄牙人眼见这样拖下去无法见到中国皇帝，于是就贿赂广东的宦官。1519年(明正德14年)底，朝廷允许他们到北京朝见。1520年(明正德15年)1月，葡萄牙使者佩雷斯在从广州启程，前往南京朝见在此游玩的正德皇帝。正德皇帝知道佛朗机使者到达南京却不急于召见，而是自行返回北京，并告知佩雷斯到北京朝见。1521年(明正德16年)，佩雷斯抵达北京。佩雷斯到北京后，又到处拉关系，行贿，并勾结大宦官江彬，并指示翻译官火者亚三教正德皇帝学习葡萄牙语取乐，火者亚三不尊礼数，对朝中大臣多有冒犯。
1520年(明正德十五年)，御史丘道隆及、何鳌都上奏正德皇帝要求驱逐佛朗机人(明朝对葡萄牙人的称呼)，正德皇帝居然觉得佛朗机人甚是有趣、好感颇佳不予理睬。
1521年4月20日，正德皇帝病逝，皇太后当天就根据群臣意见杀了江彬，后又将火者亚三处死，并下诏不许佛朗机进贡。明嘉靖皇帝即位下令官员尽快驱逐佛朗机人，再不许入境。
1521年(明正德16年)八月底(此时嘉靖皇帝已继位，国号还未该)，时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐佛朗机人。汪鋐已料定葡萄牙人不肯轻易离开，决定以军事手段进行驱逐。
汪鋐对葡萄牙人宣诏，要求葡人尽快离去，但葡人对此并不理会。于是汪鋐派军队驱赶葡人，遇到武装抵抗，因葡萄牙人火炮猛烈而败阵。
第一战失力，汪鋐整军再战。率军士4000于众，船只50余，在南风大作的一天再次攻打葡萄牙人船队。先将一些填有膏油草料的船只点燃，火船快速朝葡人船只驶去，由于葡人船只巨大，转动速度缓慢，无法躲开火船进攻，很快燃烧了起来，葡人大乱。汪鋐又趁机派人潜入水下，将未起火的葡人船只凿漏，葡人纷纷跳海逃命。然后汪鋐命军士跃上敌船与葡人厮杀，葡人大败。最后剩下三艘大船趁天黑逃到附近岛屿藏身。天亮后，风向逆转，葡人借强劲的北风勉强逃过明军的追击，逃回满剌加。至此，明朝收回被葡人盘踞的屯门。
屯门海战结束后，嘉靖皇帝要求中国战船对周边海域进行巡逻，见到悬挂葡萄牙旗帜的船只就将其击毁，又在在新会县茜草湾发生茜草湾之役，葡人惨败。
虽经过两次失败，葡萄牙人并未放弃，改为侵扰福建及浙江沿海。1553年(明嘉靖32年)，葡萄牙人通过贿赂当地官员等手段，终于获得了澳门的居住权，成为首批进入中国的西方列强。1616年(万历四十四年，清太祖天命元年)，葡萄牙以派遣官员管理当地葡萄牙人为由，委任卡洛告为澳督，但并没有到任。1623年马士加路正式到澳门到任就职，成为葡萄牙第一任澳督。从此，澳门一步步沦为葡萄牙殖民地。