据说杨坚称帝之后，他大力培养了高颎和李德林这一对双子星座，而高颎和李德林的表现都没有令他失望。在征服尉迟迥、司马消难和王谦等三个叛乱分子的过程中，高颎主动请缨上前线，凭借着自己的机智和谋略成功粉碎了尉迟迥的叛乱。而李德林虽然没有亲自上阵，但是他的运筹帷幄功不可没。他的谋略让前线动荡的军队很快安定下来，并且愿意效忠“篡位”的杨坚。因此，杨坚对高颎越来越看重。
因此，在攻陈的大决战中，高颎理所当然地成了“总指挥”，连杨坚的两个儿子杨广和杨俊及朝中的元老级人物杨素的三路大军都要听他统一调度，权力之大可想而知。在伐陈战中，隋军能最终胜利，离不开他的调度和指挥。
建康攻克，韩擒虎第一个进城，贺若弼第二个进城，第三个进城的便是高颎，第四个才是杨广。由此可见高颎的脚的确很长很快，离“凌波微步”的最高境界相差无几。
韩擒虎和贺若弼都得到了封赏，杨坚自然不会忘了高颎。除了上柱国，杨坚还把他的爵位晋升为齐公。
据说事后，杨坚问了高颎这样一个问题：“你和贺若弼的功劳谁大些呢?”
高颎想都没有想就回答说贺若弼大，随后说出了理由：“贺将军首献平陈的十大妙计，然后又在钟山大决战中获胜，我只是一介书生而已，怎么能和他的功劳相提并论呢?”
杨坚对他竖起了大拇指，给了他一个最高的评价：谦谦君子，卑以自牧也。
众所周知，高颎在杨坚登上皇位后，就已经是朝中名副其实的第一人了，现在又立大功，再加上谦逊的风格和厚道的为人，应该说以后可以稳坐甚至“霸占”第一人的位置了。平定陈国后，杨坚对高颎等人大封大赏时，唯独对杨广没有任何表示，而是让他回并州当总管。
结果杨广竟然和高颎掐上了。朝中一把手怎么和诸侯王“一把手”(太子杨勇除外)对上了?原因只为一个人，一个女人，一个长得很漂亮的女人。
这个女人的名字叫张丽华，陈后主最宠爱的妃子。就是为了这个女人，陈后主最终沦为亡国之君。杨广虽然贵为晋王，后宫美女享之不尽，然而，他早就听说了张丽华的才貌，出征前就想好了，想来个“揽张贵妃于后宫兮，乐朝夕与之共”。高颎第一个入城后，杨广怕张贵妃死于非命，急忙写了封信给高颎，叫他高抬贵手，手下留情，务必留张贵妃活口。
然而，杨广不会料到，高颎却没有给他一点面子。高颎本来还打算把张贵妃交给杨坚来处置，但接到杨广的书信后，立即叫人把张丽华推出去斩了。
张丽华死了，杨广不干了，男人好色天经地义，你竟敢公然和我作对，是吃饱了撑的吧。于是，杨广找高颎算账。
“古人云‘红颜祸水’，当年姜太公蒙面斩商纣王妲己，今日怎么可以留下张丽华这个祸水?”高颎解释道。
“古人云‘无德不报’，我将来必定有办法报答您!”杨广根本不听他的大道理，来了个拂袖而去。
如果解释有用，还要警察干吗。从这之后，杨广便对高颎怀恨在心，时刻准备着伺机报复。
后来杨广战胜杨勇夺取皇位后，最终还是找借口把高颎推向了断头台，只是那时高颎已经六十六岁了，死时已无半点怨言，一朝天子一朝臣嘛。