秦琼，字叔宝，出生于齐州历城(今山东济南)。他的父亲在北齐时期担任咸阳王录事参军。在隋朝大业年间，秦琼投效于隋将来护儿，得到了他的高度赏识和信任，因为他有着远大的志向和勇猛的战斗力。秦琼的母亲去世后，来护儿特派员到秦琼家中吊唁，这事让全军上下感到非常惊讶。
隋末乱世，义军群起，秦琼投归隋将齐郡郡丞苯张须陀，在下邳(今江睢宁北)与义军首领卢明月交战。当时，双方力量悬殊，张须陀部队仅一万来人，义军则有十多万人，相持十多天后，须陀已是人困粮绝。就是这急于撤退而又怕追赶的紧要关头，秦琼与罗士信挺身而出，愿带领一千人偷袭对方军营，以掩护大队人马安全后撤。秦琼与罗士信凭借自己的智勇，使突袭获得成功。张须陀则乘机回师追击，取得了脱逃后的胜利。仅此一仗，秦琼的勇猛多智便很快扬名于军中。
在之后的作战中，秦琼因为有功而被任命为建节尉。后在对义军李密进击时，张须陀成败而亡。秦琼率残兵败将归依了裴仁基，而后又随同裴仁基投降了义军首领瓦岗军李密。李密得到秦琼非常高兴，加以重用让他作骠骑将军。在跟随李密作战中，有一次李密被流失射中，坠于马下，昏迷不省人事，此时左右随从四散，追兵就要赶到，情况十分危急，多亏秦琼拼死护卫，并重整队伍，这才击退了追兵，从而使李密大难不死。后来李密失败，秦琼又为隋将王世充收得，被任命为龙骧大将军。后因不满王世充的狡诈，遂与程咬金等人脱离王世充投向李渊并在秦王李世民手下干事。
秦琼跟随秦王李世民先后镇压了王世充、窦建德、刘黑闼等多路义军，为唐王朝的创建立下了汗马功劳，李渊曾派使者赐予金瓶以示褒奖。之后，又因战功，多次受到奖赏，先后拜为秦王右统军，加授上柱国。后又进封为翼国公，深得秦王李世民的信任。秦琼不仅在唐王朝创建伊始立下了赫赫战功，而且在唐王朝内部斗争的“玄武门之变”中，坚决站在秦王李世民一边，一起诛杀了太子建成和齐王元吉，为李世民当太子夺皇位扫清了道路。
唐武德九年 (626)六月，秦王李世民被立为太子，八月接王位，改号贞观，这就是历史上有名的唐太宗。秦琼也因有功，拜为左武卫大将军，赐给七百户的封邑。后来，秦琼多病缠身，自谓:自幼戎马转战，身经大战二百余次，光流的血也足足有几十斗之多，元气大伤，怎能不病? 到贞观十二年(638)终于因病去世。而演义中说其为了挂帅征东，在70高龄与尉迟恭比赛举千斤石狮子，累的吐血到地，以至病死，岂不冤哉!
秦琼死后赠徐州都督，改封胡国公，并陪葬昭陵。“太宗特令所司就其茔内立石人石马，以旌战阵之功焉。” (《旧唐书》本传)他的画像也上了表彰大功臣的凌烟阁。秦琼的传奇人生后被演义进了戏剧以及说唱文学之中，并且被人们誉为“山东好汉”。济南一地也附会出了不少关于秦琼的遗迹，像秦琼卖马槐、秦琼府、秦琼墓等等。至今在济南王龙潭仍留有“唐左武卫大将军胡国公秦叔宝故宅”的石碑。